抗菌药物概论

　　第一节抗菌药物的基本概念

　　1、抗菌药物：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物。

　　2、抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。

　　（1）窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。

　　（2）广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。空军总医院肝胆外科徐新保

　　3、抗菌活性：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。

　　4、最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基中细菌生长的最低浓度。

　　最低杀菌浓度（MBC）：杀灭培养基中细菌的最低浓度。

　　5、抑菌药：仅能抑制细菌的生长、繁殖，但不能将之杀灭的药物。

　　杀菌药：既能抑制细菌的生长、繁殖，又能将之杀灭的药物。

　　6、化疗指数（CI）：

　　（1）概念：动物半数致死量（LDshy;shy;shy;shy;50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值。

　　CI=LDshy;shy;50/ED50或CI=LD5/EDshy;95

　　（2）意义：是评价化疗药安全性的指标；CI越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。但CI不能作为安全性评价的唯一依据。

　　7、抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。

　　第二节抗菌药物的作用机制

　　一、抑制细菌细胞壁合成：

　　1、细菌细胞壁主要由肽聚糖（粘肽）组成，G+菌粘肽含量多，G-菌粘肽含量少。

　　2、药物：b-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类

　　二、增加胞质膜的通透性：

　　1、胞浆膜由磷脂双份子层和镶嵌于其中的蛋白质构成。

　　2、真菌胞浆膜含麦角固醇，哺乳动物胞浆膜含胆固醇，细菌胞浆膜既无胆固醇，也无麦角固醇

　　3、药物：

　　（1）多肽类药物：结构中的亲水基团与胞浆膜中的磷脂结合，使其通透性增加（G-菌含较多磷脂，故主要对G-菌有效），如多粘菌素。

　　（2）多烯类抗真菌药：与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合，形成“微孔”或“通道”，使其通透性增加，如两性霉素B。

　　三、抑制蛋白质的合成：

　　1、细菌核糖体（70S）：30S和50S亚基组成，而哺乳动物细胞核糖体（80S）：40S和60S组成。

　　2、药物：

　　（1）50S亚基抑制药：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类。

　　（2）30S亚基抑制药：四环素类。

　　（3）30S亚基.蛋白质合成全过程抑制药：氨基糖苷类。

　　3、上述药物在常量下对宿主细胞蛋白质合成过程无明显毒性作用

　　四、抑制叶酸及核酸代谢：

　　1、抑制四氢叶酸合成：抑制二氢叶酸合成酶；甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制四氢叶酸的合成，使核酸代谢障碍，抑制细菌生长繁殖，如磺胺类。

　　2、抑制DNA回旋酶：阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用，如喹诺酮。

　　3、 抑制以DNA为模板的RNA聚合酶：抑制RNA合成起始阶段，阻碍mRNA合成而杀菌，如利福平。

　　第三节合理联合用药：

　　一、联合用药目的：

　　（1）发挥药物协同作用以提高疗效

　　（2）对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围

　　（3）降低药物的毒副反应

　　（4）延缓或减少细菌耐药的发生

　　二、联合用药适应症：

　　（1）病因未明的严重感染：如急性重症感染

　　（2）单一药物难以控制的严重感染：如细菌性心内膜炎

　　（3）单一药物难以控制的混合感染：如腹腔脏器穿孔

　　（4）长期用药易产生耐药性的细菌感染：如结核病

　　（5）联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量，降低药物毒性：如两性霉素B与氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染时，可减少前者的剂量，从而减轻

　　（6）药物不易渗入的部位感染：如青霉素+SD预防流脑，细菌所致的骨髓炎

　　三、联合用药的结果：

　　（1）协同作用（增强）：1+23

　　（2）相加作用：1+2=3

　　（3）无关作用：1+2=2

　　（4）拮抗作用：1+22

　　四、如何正确的联合用药：

　　（1）药物分类：

　　Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类

　　Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类

　　Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类

　　Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类

　　（2）效果：

　　Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同

　　Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加

　　Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加

　　第四节抗菌药物药代动力学特点

　　一、分类

　　根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：浓度依赖型抗菌药物、短效-时间依赖型抗菌药物和长效-时间依赖型抗菌药物。

　　一、浓度依赖型抗菌药

　　1、代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。

　　2、特点：

　　（1）杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度达到(8～10)×MIC时，达到最大的杀菌效应。

　　（2）有首次接触效应(first exposure effect)。

　　（3）有较长的抗生素后效应(指细菌与抗菌药短暂接触后，药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）时，细菌的生长仍受到持续抑制的效应)。

　　3、用药方案：提高药物剂量，给药频率一天一次。有的药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，如氨基糖苷类。

　　二、短效--时间依赖型抗菌药

　　1、代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。

　　2、特点：

　　（1）药物抗菌作用与其接触细菌的时间密切相关，血药浓度只要达到MIC 即可。

　　（2）极短的PAE。

　　（3）无首次接触效应。

　　3、用药方案：持续静脉给药或多次给药，即T MIC至少在（40％～50％）给药间隔时间时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。

　　三、长半衰期的时间依赖型抗菌药

　　1、代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及唑类抗真菌药等。

　　2、特点：

　　（1）杀菌作用取决于有效血药浓度，与药物接触细菌的时间密切相关，而与Cmax关系较小。在4×MIC时，杀菌效应便达到了饱和的程度。

　　（2）此类药物有较长的PAE。

　　（3）无首次接触效应。

　　3、用药方案：适当增加药物剂量，以延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax。

　　二、抗菌药物的口服吸收特点

　　1、氟喹诺酮类、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、氯霉素、甲(替、奥）硝唑、利福平、异烟肼、复方磺胺甲f唑、氟胞嘧啶等口服后可吸收给药量的80 ～90％。。

　　2、青霉素和氨苄西林口服分别吸收10～20％和30～50％。

　　3、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等口服吸收甚少或不吸收

　　三、抗菌药物在体内组织中的分布特点

　　（一）在前列腺组织中的分布

　　1、抗菌药物在前列腺组织和前列腺液中浓度大多较低。

　　2、氟喹诺酮类、红霉素、甲氧苄啶、四环素等在前列腺液和其组织中，大多可达到有效浓度。

　　（二）在脑脊液中的分布

　　1、脑膜炎症或无炎症时，脑脊液药物浓度均可达到抑菌水平者(MIC)：氯霉素、磺胺甲f唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、甲（替）硝唑、美洛西林、拉氧头孢、吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、阿昔洛韦、阿糖腺苷、氟康唑。

　　2、仅脑膜炎时，脑脊液药物浓度达到抑菌水平者(MIC)：青霉素、氨苄西林、羧苄西林、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢西丁、氨曲南、四环素、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、万古霉素、阿米卡星等。

　　（三）在胸腹腔的分布

　　透入胸腹腔多的药物有：氨苄西林、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢曲松、克林霉素、万古霉素、氧氟沙星、环丙沙星、氯霉素、四环素、SMZco等。

　　（四）在乳汁中的分布

　　1、乳汁药物浓度≥母体血清药物浓度50％的有：

　　磺胺类、TMP、异烟肼、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、氨基糖苷类、氨苄西林、羧苄西林。

　　2、乳汁药物浓度 母体血清药物浓度25％的有：

　　头孢唑啉、头孢西丁、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、氨曲南、苯唑西林、美洛西林、阿洛西林、头孢曲松、甲硝唑、青霉素

　　（五）能透过胎盘的药物

　　1、胎儿血浓度达母体血浓度50-100％的药物有：氯霉素、四环素、羧苄西林、磺胺药、TMP、呋喃妥因、氧氟沙星。

　　2、胎儿血浓度达母体血浓度30-50％的药物有：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素等。

　　3、妊娠期全程可使用的药物：青霉素类、头孢霉素类（头孢曲松除外）、其它β-内酰胺类、大环内酯类（酯化物除外）、林可霉素类、磷霉素类。

　　（六）在胆汁中的分布

　　1、胆汁/血清浓度比例 10的药物有：头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林、哌拉西林、多西环素、红霉素等；

　　2、胆汁/血清浓度比例 1的药物有：拉氧头孢、头孢米诺氨苄西林-舒巴坦、美洛西林-舒巴坦、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、甲硝唑、克林霉素、利福平、甲氧苄啶；

　　3、胆汁/血清浓度比例 ≥0.5的药物有：青霉素、羧苄西林、头孢唑啉、万古霉素、头孢美唑、头孢西丁、氨曲南等。

　　4、胆汁/血清浓度比例 ＜0.5的药物有：头孢呋辛、头孢噻肟、头孢唑肟、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、氯霉素

　　（七）在骨组织中的分布

　　1、高分布的药物有：喹诺酮类、替考拉宁、大环内酯类、利福平和甲氧苄啶。

　　2、中分布的药物有：第二、第三代头孢类药物、氨基糖甙类、克林霉素、磷霉素、万古霉素、酰脲类青霉素（美洛西林）。

　　3、低分布的有：第一代头孢类药物、氨苄西林。

　　第五节细菌的耐药性

　　一、概念：

　　1、耐药性：是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。

　　（1）固有耐药性：基于药物作用机制的，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性（肠道杆菌对青霉素的耐药）

　　（2）获得耐药性：指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，而耐药基因是后天获得的（大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药）

　　二、细菌耐药性产生机制：

　　1、降低细胞膜的通透性：使药物不易进入菌体内（细菌对b-内酰胺类、四环素的耐药）

　　2、产生灭活酶：细菌产生改变药物结构的酶

　　（1）水解酶：b-内酰胺酶。如青霉素型，水解青霉素类；头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类。

　　（2）氨基糖苷类合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶，可催化某些基团结合到抗菌药的羟基或氨基上，使氨基糖苷类药物失活

　　3、改变靶位的结构：

　　（1）降低靶蛋白与抗菌药的亲和力：如RFP耐药菌RNA多聚酶的b-亚基结构改变造成的耐药

　　（2）增加靶蛋白数量：如金葡菌对甲氧西林的耐药

　　（3）合成与抗菌药亲和力低，但具相同功能的替代靶蛋白：如金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

　　4、药物主动外排系统活性增强：使药物的排出速度大于内流速度，降低药物在均体内的浓度（如喹诺酮类、大环内酯类等）

　　5、改变代谢途径：如耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。