摘要

　　容量负荷过重是心力衰竭患者反复住院的主要原因，钠潴留是核心的病理生理环节，而血液超滤是治疗液体潴留的“金标准”。现有证据表明超滤能改善心力衰竭转归，降低再住院率。本综述阐述了超滤治疗心力衰竭的机制、有效性、安全性、适应症以及未来的研究方向。

　　关键词：超滤 心衰 钠水潴留

　　The Future and Current Role of Ultra?ltration in Patients with Heart Failure

　　Abstract

　　The high readmission rates of heart failure is due mainly to fluid overload and sodium retention plays a pivotal role in the pathophysiologic process. Ultrafiltration is the gold standard for sodium-volume removal. The available evidence supports Ultrafiltration improve outcomes in patients with acute decompensated heart failure. This review illustrates technical issues, mechanisms, efficacy, safety, indications and directions of ultrafiltration in heart failure.

　　Key words: Ultrafiltration, heart failure, sodium and water retention

　　充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）患者常因心功能失代偿需要反复住院治疗，社会及经济负担巨大，已成为最严重的全球性健康问题之一。容量负荷过重和肺充血是绝大多数急性失代偿心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者住院的主要原因。血液超滤是治疗钠水潴留的“金标准”，采用超滤技术有效处理充血显示了很好的前景，已成为国际研究热点。

　　钠在CHF中的重要作用

　　钠离子是细胞外液最重要的离子，体内钠总量决定了细胞外液的总量。CHF患者水肿发生的主要原因首先是体内钠总量的增加，而不是水。CHF时钠水潴留首先是钠潴留，这是交感-肾上腺系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾小管钠重吸收增加的结果。钠的增加必然伴随体内水的蓄积，最终导致细胞外液量增加。同时，钠潴留也构成了放大神经内分泌激活反馈环的一部分。

　　钠水潴留导致肺充血和心室充盈压升高，临床表现为呼吸困难、端坐呼吸、舻取Ｍ，室壁张力增加会使冠脉灌注减少，导致心内膜下心肌缺血，加速细胞凋亡、坏死。另外，室腔扩大和心室球形重塑引起或加重二尖瓣和三尖瓣返流，造成心功能进一步恶化。这些不良的病理生理后果是最终进一步恶化心室收缩和舒张功能。右心压力上升引起心肌间质水肿、心肌收缩力下降。静脉压升高临床上会导致肾血流下降、肾小球滤过率降低和钠排泌减少。因此，如何安全有效地处理容量负荷是CHF治疗的重要靶标。

　　利尿剂面临的挑战

　　利尿剂是目前纠正容量负荷过重、缓解肺充血症状最常用的药物，但是利尿剂的效果不尽人意。大量的研究显示，即使规范化治疗的住院病人，多数CHF病人的容量负荷过重也没有得到有效纠正。ADHERE注册研究中，21％的病人出院时体重没有变化甚至增加；住院过程中，体重减少小于10磅者占74％，也就是说体重不达标者近3/4。利尿剂抵抗也是心衰利尿治疗难题之一, 约占心衰患者中的1/3。

　　呋塞米会激活神经内分泌系统，降低肾小球滤过率。静脉使用呋塞米，使肾素、醛固酮、去甲肾上腺素升高。Bayliss等的研究表明，使用呋塞米4周，会使血浆肾素和醛固酮水平持续增加。事实上，神经内分泌激活与病死率直接相关。早在1987年就有学者研究发现，单次静脉使用呋塞米使肾小球滤过率降低15％，肾血流也相应下降。Gottlieb等对63例CHF病人的研究发现，呋塞米会明显降低肾小球滤过率。肾小球滤过率越低，需要的利尿剂剂量就越大，病死率就越高。

　　利尿剂对CHF远期转归的影响，迄今为止尚无随机对照临床试验数据。但ADHERE研究发现，使用利尿剂和肌酐水平升高者死亡率更高，住院时间更长。有肾功能不全且同时使用利尿剂者，死亡率为7.8％，不使用者为5.5％；肾功能正常同时使用利尿剂者死亡率为3.3％，不使用者2.7％。死亡率最高的一组是肌酐升高且长期使用利尿剂患者。该研究还发现，无论治疗初始的肾功能如何，长期使用利尿剂治疗的死亡率更高。

　　在寻证医学的时代，这一目前“最好”的缓解症状的治疗工具，因为自身药理性质的限制，违背了总的治疗目标，可能导致有违初衷的结果。

　　血液超滤是纠正钠水潴留的“金标准”

　　采用血液超滤脱水纠正钠水潴留已有30余年历史。与肾小球滤过原理类似，滤器在超滤泵负压吸引下，利用半透膜两侧建立的压力梯度滤出水分及中小分子物质，蛋白和血细胞不能透过滤膜孔而被留存，形成超滤液。超滤液的形成不依赖溶质浓度梯度，钠和水等小分子溶质能自由通过半透膜。临床上可以根据病人的具体负荷状况，确定需要清除的钠和水的总量，实现可调、可控、可预测的机械脱水。超滤液成份相当于原尿，电解质浓度和晶体渗透压与血浆相同。因此，单纯超滤前后血浆钾、钠、氯、碳酸氢盐等变化不明显，不会造成电解质和酸碱平衡紊乱。

　　超滤缓解钠潴留优于利尿剂。缓解钠水潴留的核心是钠，人体钠总量决定细胞外液总量，决定充血症状的程度。以呋塞米为代表的利尿剂产生的是低张尿，尿钠浓度约为60mEq/L，正常血钠浓度为140时，每排出1L尿，会有80mEq的钠存留体内，如果体内有10L的钠水潴留，充分利尿后会有800mEq（18.4g）钠滞留体内。超滤液钠浓度与血浆相等，因此，与利尿剂比较等量的液体清除，超滤的排钠量更多，排钠能力强于利尿剂。

　　超滤机械脱水对CHF病人有良好的血流动力学效应。Marenzi等测量了24例CHF患者超滤前后的血流动力学反应。总超滤量为4880±896ml，随着超滤量的增加，肺毛压（PWP）和右房压（RAP）逐步下降，心排量（CO）和每搏量（SV）提高。

　　临床试验证明超滤治疗优于利尿剂

　　血液超滤治疗CHF的临床观察已有30余年历史，主要杂志上已发表了100余篇论文。但早期的研究采用的是传统CRRT或血液透析设备，因为临床使用不便，这些研究多为单中心和小样本的零星研究，难以形成有力的证据。随着便携式心衰专用单纯超滤设备的出现，超滤治疗CHF重新引起了临床极大的关注。

　　Dahle等的研究针对ADHF病人首先验证了采用外周静脉建立体外循环实现血液超滤是可行的。9例ADHF患者使用2个18G静脉导管建立浅表静-静脉超滤，超滤持续33.3±20小时，总超滤量7.0±4.9L，患者体重下降6.2±5.0kg。为CHF现代超滤治疗奠定了基础。

　　RAPID-CHF试验[9]共入选40例ADHF病人，在入院24小时内随机分配到早期超滤或利尿剂组，超滤组限定单次8小时治疗。超滤组和利尿剂组24小时平均液体清除量分别为4650ml和2838ml（p＝0.001），主要终点体重下降分别为2.5kg和1.86kg（p＝0.240）。在清除液体而言，超滤治疗优于利尿剂，而且超滤过程安全，病人耐受良好。

　　Costanzo等[10]对20例ADHF伴利尿剂抵抗的患者，入院早期（4.7±3.5小时）开始超滤治疗。结果显示，平均总超滤量达到8654±4205ml，12例患者（60％）3天内出院。与超滤前基线数据比较，随访第30天和90天的体重明显下降（p=0.06）,症状明显改善（p=0.003），血肌酐没有明显变化。超滤能够安全有效的缩短住院时间，改善心功能状态，临床获益持续3个月。

　　UNLOAD研究是迄今最大规模的评价超滤治疗ADHF随机对照试验。该研究共28个中心参加，入选200例收缩期心衰住院患者，随机分到早期超滤组（住院24小时内）或常规利尿组。超滤组住院后48小时内不用利尿剂，超滤量和速度（最大500ml/h）由负责医师确定。常规利尿治疗组静脉使用利尿剂是门诊剂量的2倍以上。

　　结果显示，超滤组比静脉利尿剂组体重降低更多（5.0±3.1 vs 3.1±3.5kg，p=0.001），呼吸困难缓解两组相似。超滤组90天再住院率更低（18.6％ vs 32.2％，p=0.04）。安全指标方面，超滤组低血钾更少（1％ vs 12％,p=0.018）,出院时肌酐升高（＞0.3mg/dl）的比例两组相似（22.6％ 19.8％, p=0.709）。

　　UNLOAD试验回答了超滤治疗ADHF的几个重要问题。超滤在降低体重和减少再住院等终点指标上，优于常规药物治疗。对于CHF远期转归，超滤明显减少再住院和对医疗资源的占用。试验证明超滤治疗CHF是安全的。

　　急性失代偿性心衰心肾挽救研究（Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure ,CARRESS-HF）是近期发表的一项重要研究。该研究入选的是急性失代偿心衰伴肾功能恶化的患者，共纳入188例患者，随机分为阶梯药物治疗或血液超滤治疗组，药物治疗组调整利尿剂和其他药物直到每日尿量达到3-5L。研究主要终点为96 h患者体重和血肌酐水平的变化。结果显示，两种治疗策略在体重减轻方面作用相似（5.5±5.1kg vs 5.7±3.9kg，p=0.58）；阶梯药物治疗组血肌酐无明显变化，而超滤组肌酐明显升高（-3.5±46.9μmol/L vs 20.3±61.9μmol/L，p=0.003）；两组死亡率和因心衰住院率方面无差别，但血液超滤组有更多的严重不良事件（72％对57％，P=0.03）。

　　在超滤治疗ADHF研究阳性结果一边倒的情况下，这是一项非常有意义的研究。对于ADHF伴肾功能恶化的患者，超滤治疗并不优于强化药物治疗方案，它可引起更多的肾功能恶化。同时，研究者也注意到，针对心肾综合征这一特定的患者人群，无论采取哪种治疗策略，总体预后都很差，1/3的患者在60天因心衰死亡或再次住院。治疗这些患者仍是一个挑战，需要寻找更好的治疗方法。

　　在对利尿剂反应差的患者中，血液超滤是很好的替代，该研究未纳入此类患者。研究中患者出现肾功能恶化的原因尚不清楚，肾功能恶化可能是不良事件增多的原因。同时，也有学者认为血肌酐的一过性升高不一定反映了肾功能的恶化，也有可能与血液浓缩有关，减慢超滤速度可能有较好效果。

　　日常临床实践中，药物治疗缓解充血，每个医院的用药差异很大。达到CARRESS-HF研究药物阶梯治疗的每日3-5L尿量不太现实。ADHERE数据库中，73％的ADHF住院期间体重下降＜4.5kg，而该研究中平均体重下降为5.5kg。

　　ADHF出现心肾综合征是最大神经内分泌激活和严重心肾轴紊乱的表现，针对ADHF病理生理下游的任何治疗（包括超滤）都不会根本改善临床转归。早期使用超滤可能获益最大，而不是到了晚期作为挽救性治疗。

　　AVOID-HF研究是正在进行的一项随机对照试验，该研究计划入选800例肌酐＜3mg/dl的ADHF患者。研究目的是与静脉利尿剂比较，考察超滤是否能减少这类病人的心衰事件。这是迄今入选样本量最大的研究，期待能回答超滤治疗对心衰事件的影响。

　　超滤作为治疗CHF的新方法，已发表的临床研究加深了我们对心衰的认识，并显示了很好的治疗前景。但是仍有诸多问题有待回答，比如，明确界定超滤的最佳指证和超滤治疗的最佳时机，什么类型病人获益最大？有没有其他难以预测的副作用？未来需要更多、更大规模临床试验来回答这些问题。